Senza un lavoro e senza una vocazione, la ventenne di New York Kayla si fa assumere con l'inganno in un lussuoso hotel di New York che si sta preparando all'evento dell'anno: il matrimonio tra due star dei social. Malvista dal collega Terence, serio e rigoroso responsabile degli eventi, Kayle fa assumere il gatto Tom per catturare il topo Jerry, installatosi nell'hotel a fare la bella vita. La caccia di Tom a Jerry metterà a repentaglio la riuscita del matrimonio e costringerà la stessa Kayle, nel frattempo responsabile a sua volta del licenziamento di Terence, ad ammettere le proprie colpe e a fare di tutto per rimettere le cose a posto. La aiuteranno gli stessi Tom e Jerry, acerrimi nemici ma inseparabili alleati.

Tornano il gatto e il topo più famosi della storia del cinema, in una commedia a metà tra live action e animazione digitale, in cui Tom e Jerry, più il cagnone Spike, la micetta Toots e altre figure animate minori (una banda di gattacci, due elefanti, una tigre, alcuni pavoni, l'angelo e il demone sulle spalle di Tom...) sono dotati di voce non udibile dagli umani e le classiche situazioni del cartoon - inseguimenti, provocazioni, devastazioni, varie forte di dolore inflitto e subito, rivalità e alleanze - si integrano con una trama da commedia degli equivoci.